Инструкция по применению
Описание:
Противовирусное (ВИЧ) средство.
Состав:
Действующие вещества
Атазанавир 300,00 мг (в виде атазанавира сульфата 341,69 мг), ритонавир 100,00 мг
Вспомогательные вещества
лактозы моногидрат 164,36 мг, кросповидон 45,43 мг, целлюлоза микрокристаллическая 205,00 мг, кремния диоксид коллоидный 28,00 мг, магния стеарат 25,52 мг, коповидон 650,00 мг, сорбитана монолаурат 60,00 мг, полисорбаг 80 20,00 мг, натрия стеарил фумарат 10,00 мг.
Пленочная оболочка: опадрай желтый 15В82855 41,25 мг (гипромеллоза 3 сП 28,184 %, гипромеллоза 6 сП 28,184 %, титана диоксид (Е171) 27,831 %, макрогол 400 7,547 %, тальк 5,660 %, краситель железа оксид желтый (Е172) 1,650 %, полисорбат 80 0,944 %). Описание
Показания к применению:
Лечение ВИЧ-1 инфекции, в комбинации с другими антирегровирусными препаратами, у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.
Фармакокинетика:
Атазанавир
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.
Всасывание: У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с пищей максимальная концентрация атазанавира (Сшах) 4466 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (ТШах) составило приблизительно 2,5 часа; минимальная концентрация атазанавира (Cmin) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) составили 654 нг/мл и 44185 нг ч/мл соответственно. При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приемом легкоусвояемой пищи максимальная равновесная концентрация атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ым и 8-ым днями приема. Влияние пищи: применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.
У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с легкоусвояемой пищей средний период полувыведения атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч. Распределение: атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.
Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3 А4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение: после однократного введения 14С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 % и 7 % введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приеме в дозе 400 мг в день с легкоусвояемой пищей.
Ритонавир
Всасывание
Абсолютная биодоступность и степень всасывания ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении не натощак была изучена у ВИЧ-инфицированных взрослых добровольцев не натощак. При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Ттах при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок. Влияние пищи на пероралыюе всасывание
При применении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира.
Распределение
Кажущийся объем распределения (Vb/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Исследования распределения в тканях с 14С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг. Метаболизм
Было отмечено, что ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, С YP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.
У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.
Выведение
Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиру.
Фармакодинамика:
Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ- инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).
Ритонавир
Применение ритоиавира в качестве фармакокииетического усилителя Действие ритонавира как фармакокииетического усилителя основано на активности ритонавира, как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Применение ритоиавира в качестве антиретровирусного средства
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-прогеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ритонавир был первым ингибитором протеазы (одобрен в 1996 году), эффективность которого была доказана в исследовании с клиническими конечными точками.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру или любому другому компоненту препарата;
Нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пыо);
Панкреатит;
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию;
Препарат Атазор-Р в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамииом, эргометрипом, метилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидиевой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, клоразепатом, колхицином. Ранолазин, венетоклакс, луразидон.
Дети до 6 лет и с массой тела менее 35 кг.
Период грудного вскармливания.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галакгозная мальабсорбция.
С осторожностью
•Сахарный диабет
•Гипергликемия
•Дислипидемия
•Гипербилирубинемия
•Нефролитиаз
•Вирусные гепатиты
•Хронический активный гепатит
•Нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пыо)
•Другие сопутствующие заболевания печени
•Повышение активности «печеночных» ферментов
•Гемофилия А и В
•Пациенты с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющими P-R и P-Q интервал (например, атенолол, дилтиазем, верапамил)
•Синдром врожденного удлинения интервала P-R и P-Q
•Синдром врожденного удлинения интервала Q-T
•Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения рН желудочного сока)
•Совместное применение с индииавиром, ириногеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджииом, циклоспорином, такролимусом,
Побочные действия:
Атазанавир
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции. Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль; нечасто -обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек (пострегистрационные данные); редко - вазодилагация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационные данные).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.
Нарушения со стороны мочевыделителыюй системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, прогеинурия, нефролитиаз (пострегистрационные данные),
интерстициальный нефрит; редко - боли в области почек.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - желтушность склер.
Нарушения со стороны обмела веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не
установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления, тахикардия типа «torsades des pointes» (пострегистрационные
данные); редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала Q-Tc (пострегистрационные данные). Пострегистрационные данные (частота не установлена) -
атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени.
Нарушения со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто -гепатит, холелитиаз, холестаз (пострегистрационные данные); редко гепатоспленомегалия, холецистит (нострегистрационные данные).
Расстройства общего характера: часто - усталость; нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко -нарушение походки.
Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы. Наиболее часто (более 10%, «очень часто») отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.
Ритонавир
Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астеническим синдром.
Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира.
Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения; нечасто - повышение числа нейтрофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица; редко - анафилактические реакции. Нарушения питания и обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы); нечасто - сахарный диабет; редко - гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, часто - бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения. Кардиологические нарушения: нечасто - инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия.
Респираторные, торакальные и медыастинальные нарушения: очень часто - фарингит, боль в ротоглотке, кашель.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения; часто - анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатит (включая повышение активности ACT, АЛ'Г, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху).
Нарушения со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь); часто - акне, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия и боли в спине; часто - миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание КФК.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина); нечасто - острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия. Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто - слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара; часто - лихорадка, потеря веса. Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях: часто - повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина; нечасто - повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы
Способ приготовления или применения:
Препарат принимают внутрь, целиком, не разжевывая, в составе комбинированной терапии. Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые
Режим дозирования для пациентов, ранее получавших и не получавших антиретровирусную терапию:
Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день. Дети от 6 лет и старше и с массой тела более 35 кг. Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день.
Порядок отпуска :
По форме рецептурного бланка 107-1/у
Условия хранения:
Хранить при температуре 15–25 °C.
Каталог товаров
