Кемерувир

Инструкция по применению

Состав:

Действующее вещество:

Дарунавир аморфный, 800 мг

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Ядро: гипролоза низкозамещенная - 26,67 мг; полисорбат 80 - 16,00 мг; кросповидон - 64,00 мг; кремния диоксид коллоидный - 16,00 мг; PROSOLV ® EASYtab SP - 736,00 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза Е5 - 28,07 мг; краситель железа оксид желтый - 1,64 мг; макрогол 6000 - 5,41 мг; тальк - 0,859 мг; титана диоксид - 1,344 мг.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышается концентрация дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Сmах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была не ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат Кемерувир® нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

После введения внутривенно объём распределения дарунавира в качестве монотерапии составлял 88,1 ±59,01 (средний ± стандартное отклонение) и возрастал до 131 ±49,91 (средний ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с ЕС50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до >100 мкмоль/л).

Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 "дикого типа" in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в появившихся в результате селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций в гене протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на препарат дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, 147V, I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).

Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC <10 раз восприимчивы; изоляты с FC от 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC >40 были резистентными.

Вирусы, выделенные от пациентов, получавших препарат дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев. Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

Перекрёстная резистентность

FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми кдарунавиру.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
Одновременный прием препарата Кемерувир® и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор, ломитапид (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

При применении препарата Кемерувир® и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).

С осторожностью:
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью).
У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Побочные действия:

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Способ приготовления или применения:

Внутрь.
Препарат Кемерувир® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Кемерувир®/ритонавир.
Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Кемерувир® с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом Кемерувир® пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы: 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.

Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы, не имеющие мутаций, вызывающих резистентность кдарунавиру* (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 < 100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток больше 100 х10в6/л): 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.

Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы, имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру: 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.
При евозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Кемерувир®/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Кемерувир®/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Порядок отпуска :

По форме рецептурного бланка 107-1/у

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25°C.