Фириалта®

Инструкция по применению

Описание:

Калийсберегающий диуретик.

Состав:

Действующее вещество: финеренон микронизированный. Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: лак светло-розовый или альтернативно: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР, тальк, титана диоксид.

Показания к применению:

Препарат Фириалта® применяется для лечения хронической болезни почек (стадия 3 и 4 с повышенным количеством белка альбумина в моче) у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Хроническая болезнь почек - это заболевание почек, которое протекает длительное время и которое связано с тем, что почки не выполняют должным образом свои функции, а именно все хуже выводят продукты обмена веществ и жидкость из организма. Сахарный диабет 2 типа - это заболевание, при котором организм не может поддерживать нормальную концентрацию сахара в крови. Ваш организм не вырабатывает достаточного количества гормона инсулина или он не оказывает необходимого действия. Это приводит к высокому содержанию сахара в крови.

Фармакодинамика:

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептора с лигандом, который блокирует набор транскрипционных коактиваторов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов. Фармакодинамические эффекты В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31 % и 32 % соответственно, на 4-м месяце и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований. В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы IIb у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25 % и 38 % у пациентов, получавших финеренон 10 мг и 20 мг один раз в сутки соответственно. Электрофизиология сердца Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических). Клиническая эффективность и безопасность Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почки и сердечно-сосудистую систему (ССС) у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали всю стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и пациенты класса II-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца были исключены по причине рекомендации класса 1A для терапии АМР. В исследование FIDELIO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию (от > 30 мг/г до 5000 мг/г), рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2 и концентрацию калия в сыворотке крови менее 4,8 ммоль/л при скрининге. Первичной комбинированной конечной точкой в исследовании FIDELIO-DKD было время до развития почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ или трансплантация почки, или устойчивое снижение рСКФ до < 15 мл/мин/1,73 м2 в течение как минимум 4 недель), устойчивое снижение рСКФ на 40 % или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности. В общей сложности 5674 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 2833) или плацебо (N = 2841) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 2,6 года. Дозу финеренона можно было регулировать от 10 мг до 20 мг один раз в день в ходе исследования, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 67 % получали 20 мг один раз в день, 30 % - 10 мг один раз в день и у 3 % был перерыв в лечении. После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,7 % пациентов. Исследуемая популяция на 63 % состояла из европеоидов, 25 % монголоидов и 5 % негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 66 лет, 70 % пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 44,3 мл/мин/1,73 м2, при этом у 55 % пациентов рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, медиана ОАКр составляла 852 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) составляла 7,7 %, у 46 % было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 30 % была ишемическая болезнь сердца, у 8 % - сердечная недостаточность, а среднее артериальное давление составляло 138/76 мм. рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 16,6 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 47 % и 26 % пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (34 %) или БРА (66 %), 97 % пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [64 %], бигуаниды [44 %], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [арГПП-1] [7 %], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [иНГЛТ-2] [5 %]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (74 %) и блокаторы кальциевых каналов (63 %). Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1/ таблицу 4 ниже). Эффект лечения для первичных и ключевых вторичных конечных точек в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического артериального давления (АД) и HbA1c на исходном уровне. В исследование FIGARO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию с ОАКр от > 30 мг/г до < 300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м2 или с ОАКр > 300 мг/г и рСКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 при скрининге. Концентрация калия в сыворотке крови пациентов должна была быть < 4,8 ммоль/л при скрининге. Первичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Вторичной комбинированной конечной точкой было время до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ на 40 % или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек. В общей сложности 7352 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 3686) или плацебо (N = 3666) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 3,4 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было регулировать от 10 мг до 20 мг один раз в день, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 82 % получали 20 мг один раз в день, 15 % - 10 мг один раз в день и у 3 % был перерыв в лечении. После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,8 % пациентов. Исследуемая популяция на 72 % состояла из европеоидов, 20 % монголоидов и 4 % негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 64 года, 69 % пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 67,8 мл/мин/1,73 м2, при этом у 62 % пациентов рСКФ ? 60 мл/мин/1,73 м2, медиана ОАКр составляла 308 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) составляла 7,7 %, у 45 % пациентов было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 8 % - сердечная недостаточность в анамнезе, а среднее артериальное давление составляло 136/77 мм. рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 14,5 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 31 % и 28 % пациентов, соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (43 %) или БРА (57 %), 98 % пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [54 %], бигуаниды [69 %], арГПП-1 [7 %], иНГЛТ-2 [8 %]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (71 %).

Фармакокинетика:

Абсорбция Финеренон практически полностью абсорбируется после перорального приема. Абсорбция происходит быстро, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается между 0,5 и 1,25 часами после приема таблетки натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43,5 % из-за первичного метаболизма в стенке кишечника и печени. Финеренон является субстратом переносчика эффлюкса Р-гликопротеина in vitro, что, однако, не считается релевантным для его абсорбции in vivo из-за высокой проницаемости финеренона. Эффект от приема пищи Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивал AUC финеренона на 21 %, снижал Cmax на 19 % и увеличивал время достижения Cmax до 2,5 часов. Поскольку данные результаты не считаются клинически значимыми, финеренон можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Объем распределения в равновесном состоянии (Vв равн. сост.) финеренона составляет 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91,7 %, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком. Биотрансформация Приблизительно 90 % метаболизма финеренона опосредуется CYP3A4, а 10 % - CYP2C8. В плазме были обнаружены четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны. Элиминация Выведение финеренона из плазмы происходит быстро с периодом полувыведения (t1/2) приблизительно от 2 до 3 часов. Системный клиренс финеренона из крови составляет около 25 л/ч. Около 80 % принятой дозы выводится с мочой, и примерно 20 % дозы выводится через кишечник. Выведение происходит почти полностью в форме метаболитов, в то время как выведение неизмененного финеренона представляет собой второстепенный путь (<1 % дозы в моче в результате клубочковой фильтрации, <0,2 % при выведении через кишечник). Линейность Фармакокинетика финеренона линейна в исследованном диапазоне доз от 1,25 до 80 мг, принимаемых разовой дозой в виде таблеток. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Из 2827 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15 % - 75 лет и старше. Из 3683 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 52 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15 % - 75 лет и старше. В обоих исследованиях никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. В исследовании I фазы (N = 48) у пожилых здоровых участников (в возрасте ? 65 лет) концентрация финеренона в плазме крови была выше, чем у более молодых здоровых участников (в возрасте ? 45 лет), при этом средние значения AUC и Cmax, были на 34 % и 51 % выше у пожилых людей (см. раздел 4.2.). Популяционно-фармакокинетический анализ не выявил возраст в качестве ковариаты для AUC или Cmax финеренона. Почечная недостаточность Почечная недостаточность легкой степени (клиренс креатинина [CLCR.] от 60 до <90 мл/мин) не влияла на AUC и Cmax. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLCR. ? 90 мл/мин), влияние умеренной (CLCR. От 30 до <60 мл/мин) или тяжелой (CLCR. <30 мл/мин) степеней почечной недостаточности на AUC финеренона было сходным и значения AUC возрастали на 34-36 %. Умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности не влияла на Cmax (см. раздел 4.2.). Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, предполагается, что финеренон не будет выводиться при проведении диализа. Печеночная недостаточность Не наблюдалось изменений в экспозиции финеренона у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью легкой степени (см. раздел 4.2.). У пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью умеренной степени общая AUC и AUC несвязанного финеренона были увеличены на 38 % и 55 %, соответственно, при этом изменений Cmax по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы не наблюдалось (см. раздел 4.2.). Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (см. разделы 4.2. и 4.5.). Масса тела Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела является ковариатой для Cmax финеренона. У пациента с массой тела 50 кг Cmax оценивается на 38-51 % выше по сравнению с субъектом массой 100 кг. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел 4.2.). Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Отношение концентрация-эффект с течением времени для ОАКр было охарактеризовано моделью максимального эффекта, указывающей на насыщение при высоких степенях воздействия. Прогнозируемое моделью время для достижения полного (99 %) устойчивого эффекта лекарственного препарата на ОАКр составляло 138 дней. Фармакокинетический (ФК) период полувыведения составлял 2-3 часа, и стабильное состояние ФК было достигнуто через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические параметры. Клинические исследования без значимых взаимодействий между лекарственными средствами Одновременный прием гемфиброзила (600 мг два раза в день), мощного ингибитора CYP2C8, увеличивал средние значения AUC и Cmax финеренона в 1,1 раза и в 1,2 раза, соответственно. Данный факт не считается клинически значимым. Предшествующее и совместное лечение ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг один раз в сутки) не оказывало влияния на среднюю AUC и среднюю Cmax. Одновременный прием антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мг-экв) не влиял на среднюю AUC финеренона и снижал его среднюю Cmax на 19 %. Данный факт не считается клинически значимым. In vivo режим многократного приема финеренона 20 мг один раз в день в течение 10 дней не оказывал существенного влияния на AUC маркерного субстрата CYP3A4 мидазолама. Следовательно, можно исключить клинически значимое ингибирование или индукцию CYP3A4 финереноном. Однократная доза 20 мг финеренона также не оказывала клинически значимого влияния на AUC и Cmax маркерного субстрата CYP2C8 репаглинида. Финеренон не ингибирует CYP2C8. Отсутствие взаимного фармакокинетического влияния было продемонстрировано между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином, а также между финереноном и субстратом P-gp дигоксином. Многократные дозы 40 мг финеренона один раз в день не оказывали клинически значимого эффекта на AUC и Cmax белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и субстрата органических анионтранспортирующих полипептидов (OATP) розувастатина. 5.3 Данные доклинической безопасности Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы препарата, токсичности при повторном введении доз препарата, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на репродуктивную функцию мужчин и женщин, не указывают на наличие особых факторов риска для человека. Токсичность повторной дозы У собак было обнаружено снижение массы и размера предстательной железы при несвязанном AUC примерно в 10-60 раз больше, чем у людей. Доза, свободная от токсинов, обеспечивает запас прочности около 2. Канцерогенный потенциал В 2-летних исследованиях канцерогенности финеренон не показал канцерогенного потенциала у самцов и самок крыс или самок мышей. У самцов мышей финеренон привел к увеличению клеток аденомы из лейдиговских клеток в дозе, представляющей 26-кратное значение AUC несвязанного препарата в организме человека. Доза, представляющая 17-кратное значение AUC несвязанного препарата, в организме человека не вызывает какие-либо опухоли. На основании известной чувствительности грызунов к развитию таких опухолей и основанного на фармакологии механизма при сверхтерапевтических дозах, а также адекватных границ безопасности, увеличение количества опухолей из лейдиговских клеток у самцов мышей не имеет клинической значимости. Токсичное влияние на развития плода При исследовании эмбриофетотоксичности у крыс финеренон приводил к снижению массы плаценты и появлению признаков токсичности для плода, включая снижение массы плода и замедленной оссификации при токсической дозе для матери 10 мг/кг/день, что соответствует значению AUC несвязанного препарата, в 19 раз превышающему значение AUC несвязанного препарата в организме человека. При дозе 30 мг/кг/день частота висцеральных и скелетных изменений увеличивалась (небольшой отек, укороченная пуповина, слегка увеличенный родничок), у одного плода наблюдались сложные пороки развития, включая редкую деформацию (двойная дуга аорты) при значении AUC несвязанного препарата в 25 раз больше, чем в организме человека. Дозы без каких-либо результатов (низкая доза для крыс, высокая доза для кроликов) обеспечивали 10-13-кратный предел безопасности для значения AUC несвязанного препарата. Таким образом, данные на крысах не повышают опасения по поводу вреда для плода. Когда крысы подвергались воздействию во время беременности и лактации в исследовании пред- и постнатального развития токсичности, наблюдались повышенная смертность детенышей и другие нежелательные реакции (меньшая масса детеныша, задержка разворачивания ушной раковины) при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 4 раза по сравнению со значением AUC несвязанного препарата, ожидаемой у людей. Кроме того, потомство показало слегка повышенную двигательную активность, но никаких других нейроповеденческих изменений, начиная примерно со значения AUC несвязанного препарата, в 4 раза превышающего ожидаемое значение AUC несвязанного препарата у человека. Доза без каких-либо результатов обеспечивала границу безопасности около 2 для значения AUC несвязанного препарата. Повышенная двигательная активность у потомства может указывать на потенциальный риск для плода. Кроме того, на основании результатов исследования у детенышей нельзя исключить наличие риска для новорожденных/младенцев. Женская фертильность Финеренон вызывал снижение женской фертильности (снижение количества желтых тел и мест имплантации), а также признаки ранней эмбриональной токсичности (увеличение пост-имплантационной потери и снижение числа жизнеспособных плодов) приблизительно при 21-кратном превышении значения AUC несвязанного препарата у человека. Кроме того, было обнаружено снижение веса яичников при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 17 раз по сравнению со значением AUC несвязанного препарата у человека. Не было обнаружено влияния на женскую фертильность и раннее эмбриональное развитие при значении AUC несвязанного препарата, в 10 раз превышающего значение AUC несвязанного препарата у человека. Следовательно, результаты, полученные на самках крыс, указывают на низкое клиническое значение влияния препарата на фертильность.

Противопоказания:

Не принимайте препарат Фириалта® если: у Вас аллергия на финеренон или любой другой из компонентов состава данного лекарственного препарата (перечисленные в разделе 6). Вы принимаете лекарства, которые относятся к группе мощных ингибиторов CYP3A4, например: итраконазол или кетоконазол (для лечения грибковых инфекций), ритонавир, нелфинавир или кобицистат (для лечения ВИЧ-инфекции), кларитромицин, телитромицин (для лечения бактериальных инфекций), нефазодон (для лечения депрессии). у Вас болезнь Аддисона (когда Ваше тело не вырабатывает достаточное количество гормонов кортизола и альдостерона). Если Вы считаете, что любое из перечисленного относится к Вам, сообщите об этом Вашему лечащему врачу. С осторожностью: Перед приемом препарата Фириалта® проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. Обязательно предупредите Вашего лечащего врача, если что-либо из нижеуказанных пунктов относится к Вам: высокая концентрация калия в крови или если этот факт имел место быть у Вас ранее, тяжелое снижение функции почек или почечная недостаточность, умеренные или тяжелые заболевания печени, легкая, умеренная или тяжелая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность - серьезное заболевание, при котором сердце не справляется со своей функцией. Это означает, что кровь не доставляет органам и тканям столько кислорода и питательных веществ, сколько требуется для их нормальной работы.

Побочные действия:

Подобно всем лекарственным препаратам препарат Фириалта® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Нежелательные реакции, которые определяются врачом по результатам анализа крови: Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10): высокая концентрация калия (гиперкалиемия). Возможные признаки высокой концентрации калия в крови могут включать в себя слабость или утомляемость, тошноту, онемение рук и губ, мышечные судороги, снижение частоты пульса. Часто (могут возникать менее чем у 1 человека из 10): низкая концентрация натрия (гипонатриемия). Возможные признаки низкой концентрации натрия в крови: тошнота, усталость, головная боль, спутанность сознания; мышечная слабость, спазмы или судороги. снижение фильтрационной функции почек (снижение скорости клубочковой фильтрации). Нечасто (могут возникать менее чем у 1 человека из 100): снижение концентрации белка (гемоглобина), который содержится в клетках крови. Другие нежелательные реакции: Часто (могут возникать у менее чем 1 человека из 10): низкое кровяное давление (гипотензия), Возможные признаки низкого кровяного давления могут включать в себя головокружение, дурноту, обмороки. зуд.

Способ приготовления или применения:

Всегда принимайте препарат Фириалта® в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 1 таблетка 20 мг. Всегда принимайте по 1 таблетке один раз в день. Каждая таблетка содержит 10 мг или 20 мг финеренона. Начальная доза препарата зависит от того, насколько хорошо работают Ваши почки. Чтобы проверить это, Вашему лечащему врачу необходимо оценить Ваши анализы крови. Результаты анализов помогут врачу решить, можете ли Вы начать с 1 таблетки 20 мг или 1 таблетки 10 мг один раз в день. Спустя 4 недели лечащий врач снова проверит Ваши анализы крови и примет решение о корректировке дозы. Это может быть 1 таблетка 20 мг или 1 таблетка 10 мг один раз в день. Ваш лечащий врач может также порекомендовать Вам прервать или прекратить прием препарата Фириалта®. Ваш лечащий врач может принять решение об изменении Вашего лечения по результатам анализа крови. Препарат Фириалта® предназначен для приема внутрь. Принимайте препарат Фириалта® каждый день в одно и то же время. Так Вам будет легче запомнить порядок приема. Глотайте таблетку целиком. Можно запивать стаканом воды. Вы можете принимать таблетку вне зависимости от приема пищи. Не принимайте таблетку с грейпфрутовым соком или грейпфрутом. Если Вы не можете проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить. Смешайте измельченную таблетку с водой или мягкой пищей, например, с яблочным пюре и сразу же примите.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте.